由中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所牽頭，聯(lián)合34個(gè)國(guó)內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)10年完成的“東南亞人群基因組計(jì)劃”一期研究，于近日發(fā)表在國(guó)際期刊《自然》上。這一研究揭開了東南亞人群的遺傳演化之謎，填上了全球人類基因組研究的“最后一塊拼圖”。那么，東南亞人群的遺傳多樣性體現(xiàn)在哪些方面？中國(guó)主導(dǎo)的這項(xiàng)研究有何新發(fā)現(xiàn)？通過(guò)基因研究人類起源，科學(xué)家從中得到了什么啟示？

東南亞人群基因組研究曾缺失

提到東南亞，很多人既熟悉又陌生，一方面東南亞各國(guó)是中國(guó)的鄰居，彼此交流密切；另一方面，東南亞國(guó)家眾多、民族構(gòu)成復(fù)雜，中國(guó)乃至世界對(duì)它的深入認(rèn)知都是有限的。

以基因研究為例，目前全世界已檢測(cè)67萬(wàn)余人的全基因組（對(duì)個(gè)體整個(gè)基因組進(jìn)行檢測(cè)），其中東南亞只占據(jù)了1.57%。而按照人口比例，東南亞有6.8億人，占世界總?cè)丝诩s8%。不僅如此，東南亞還是全世界主要的土著居民居住地，全世界共有4.7億土著居民，東南亞就有1.5億人。

一個(gè)現(xiàn)實(shí)情況是，世界上關(guān)于東南亞基因組的研究很少，這與東南亞在人類遺傳多樣性上的地位是不匹配的。按照分子人類學(xué)發(fā)現(xiàn)的智人遷徙理論，早期智人沿著海岸線進(jìn)行遷徙，東南亞就是現(xiàn)代智人進(jìn)入東亞的前一站，再加上其地處南亞、東亞和東南亞島嶼的交匯地帶，不僅有土著居民，還不斷有族群融合的過(guò)程，因此東南亞人群的遺傳多樣性呈自然上升趨勢(shì)。

如今，東南亞擁有30多個(gè)族群、五大語(yǔ)系（如南亞語(yǔ)系、南島語(yǔ)系、漢藏語(yǔ)系等）。但這樣一片遺傳多樣性豐富的區(qū)域，其人群基因組檢測(cè)極少，因此成了全球人類基因組研究缺失的“最后一塊拼圖”。

因適應(yīng)進(jìn)化產(chǎn)生諸多獨(dú)特基因

為了填上這“最后一塊拼圖”，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所聯(lián)合泰國(guó)、柬埔寨等東南亞多國(guó)的34個(gè)科研團(tuán)隊(duì)，組織發(fā)起了“中國(guó)西南與東南亞人類學(xué)聯(lián)合研究聯(lián)盟（CASEAC）”，建立了跨學(xué)科協(xié)同攻關(guān)團(tuán)隊(duì)。研究團(tuán)隊(duì)多次深入東南亞，包括高山、雨林等諸多過(guò)去分子人類學(xué)不曾涉足的區(qū)域和土著人口生活的區(qū)域，最終采集到涵蓋五大語(yǔ)系、6個(gè)國(guó)家、30多個(gè)族群共3023例個(gè)體的樣本。

研究人員對(duì)樣本進(jìn)行了全基因組深度測(cè)序，同時(shí)為進(jìn)一步探究遺傳信息，還采用了最新的高精度長(zhǎng)讀長(zhǎng)三代測(cè)序技術(shù)（能夠讀取更長(zhǎng)DNA片段），最終將這些數(shù)據(jù)匯總為目前最完整的東南亞人群基因組變異數(shù)據(jù)集——SEA3K。有了這些數(shù)據(jù)，接下來(lái)就是生物信息學(xué)解讀。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)開展系統(tǒng)的基因組學(xué)、群體遺傳學(xué)及分子進(jìn)化研究，發(fā)現(xiàn)了很多值得關(guān)注的新內(nèi)容。

研究發(fā)現(xiàn)，東南亞人群經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的適應(yīng)進(jìn)化，基因呈現(xiàn)出不少獨(dú)特之處。比如，在一號(hào)染色體上有一段區(qū)域的正選擇結(jié)構(gòu)變異比全球人群的平均值高了15%。這一段區(qū)域涵蓋了多個(gè)和當(dāng)?shù)厝颂卣飨嚓P(guān)的基因，有的基因與頭發(fā)有關(guān)，可通過(guò)形成卷發(fā)來(lái)增強(qiáng)散熱；有的與機(jī)體對(duì)外界刺激的反饋有關(guān)，可減輕熱帶雨林地區(qū)非常多見的蚊蟲叮咬反饋效應(yīng)。在其他染色體區(qū)域也存在類似的基因變異，有的與皮膚色素調(diào)節(jié)有關(guān)，深膚色有助于應(yīng)對(duì)熱帶地區(qū)的強(qiáng)烈紫外線；有的與身高有關(guān)，通過(guò)降低身高能增加身體比表面積來(lái)幫助散熱，這在氣候炎熱的東南亞地區(qū)很有必要。以上種種發(fā)現(xiàn)，都給自然選擇塑造現(xiàn)代人類表型多樣性提供了重要證據(jù)。

關(guān)于地中海貧血也有新發(fā)現(xiàn)。大家都知道，非洲人地中海貧血高發(fā)，這種疾病也不是一無(wú)是處，它在一定程度上可以幫助當(dāng)?shù)厝藨?yīng)對(duì)蚊蟲叮咬帶來(lái)的瘧疾。而此次關(guān)于東南亞基因的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：當(dāng)?shù)厝颂赜械幕蚋哳l變異與地中海貧血相關(guān)，這反映出不同區(qū)域人群在進(jìn)化上適應(yīng)環(huán)境的趨同性。

研究還發(fā)現(xiàn)了語(yǔ)言和遺傳的復(fù)雜性。按照傳統(tǒng)思維，使用共同語(yǔ)言的人群可能在血緣上是相同或者相近的。但是，對(duì)東南亞人群基因組的解析發(fā)現(xiàn)，不少擁有相同語(yǔ)言的當(dāng)?shù)厝似鋵?shí)不是來(lái)自同一個(gè)血緣祖先，其遺傳聚類和語(yǔ)言家族聚類并不一致，這反映出當(dāng)?shù)厝巳涸诓粩嗷旌系倪^(guò)程中發(fā)生了復(fù)雜的遺傳交融和語(yǔ)言更替轉(zhuǎn)變。

另外，在疾病相關(guān)基因變異方面，此次研究也極大豐富了全球人群的基因組變異庫(kù)，且發(fā)現(xiàn)了不少過(guò)去認(rèn)識(shí)有誤的疾病基因歸因。比如，一些在臨床變異數(shù)據(jù)庫(kù)中被標(biāo)注為“致病性”的罕見基因在東南亞人群中其實(shí)很常見，這意味著之前所選擇、分析的疾病人群可能代表性不足，從而導(dǎo)致對(duì)致病基因推測(cè)錯(cuò)誤。

人類史前演化地理邊界被重新定義

“我是誰(shuí)？我從哪里來(lái)？我要到哪里去？”如果把這三大人生哲學(xué)問(wèn)題放到整個(gè)人類群體中，就涉及對(duì)祖先遙遠(yuǎn)歷史的探究。這次研究首次在東南亞土著人群中發(fā)現(xiàn)丹尼索瓦人（生活在上一個(gè)冰河時(shí)代的人類種群）的多次基因滲入，還鑒定出尼安德特人的基因滲入分布，拓展了科學(xué)家對(duì)人類史前演化的地理認(rèn)知。

人類是單獨(dú)起源于非洲再擴(kuò)散到全球？還是起源于非洲，并在擴(kuò)散到全球過(guò)程中與當(dāng)?shù)厝诵纬闪嘶蚪涣?？這在學(xué)界一直爭(zhēng)論不休。

最早佐證后一個(gè)觀點(diǎn)的是尼安德特人的基因組研究。人類在走出非洲后與主要生活在歐洲的尼安德特人有了基因交流，使得今天撒哈拉沙漠以北的全世界人類身上都留下了1%至4%的尼安德特人基因。這一研究成果獲得了2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

那么，在東亞大地上是否也有類似尼安德特人的存在并且與現(xiàn)代智人產(chǎn)生了基因交流呢？2008年，科學(xué)家在今天西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一例獨(dú)特的古人類化石，將其命名為丹尼索瓦人。丹尼索瓦人在亞洲的分布擴(kuò)散很特別，他們廣泛地在東亞大地活動(dòng)，比如，我國(guó)甘肅夏河和臺(tái)灣都發(fā)現(xiàn)了丹尼索瓦人的化石。來(lái)自基因的證據(jù)顯示，丹尼索瓦人的擴(kuò)散不僅限于東亞地區(qū)，東南亞、大洋洲甚至美洲都有其基因痕跡。

中國(guó)青藏高原溶洞遺址發(fā)現(xiàn)丹尼索瓦人化石

綜上所述，來(lái)自尼安德特人和丹尼索瓦人這些古人類的研究改變了非洲單一起源學(xué)說(shuō)，佐證了人類在走出非洲之后與當(dāng)?shù)厝巳哼M(jìn)行基因交流的事實(shí)，豐富了人類起源學(xué)說(shuō)。

回到這次對(duì)東南亞人群的研究，其結(jié)論同樣夯實(shí)了這一證據(jù)。在東南亞人群中，研究人員毫不意外地發(fā)現(xiàn)了尼安德特人的基因痕跡，畢竟當(dāng)人類走出非洲后遇到的第一批其他人類就是尼安德特人，并在完成基因交流后進(jìn)一步擴(kuò)散。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)了丹尼索瓦人基因的滲入，東南亞的多個(gè)人群中均檢測(cè)到了丹尼索瓦人的基因痕跡，而且這些基因具有多次滲入的特點(diǎn)，反映出當(dāng)年古老的人類祖先進(jìn)行了復(fù)雜多樣的地區(qū)及時(shí)間段混合。

此次對(duì)東南亞人群的研究提示：生活在原來(lái)歐亞大陸的古人類分布范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們過(guò)去的認(rèn)知，古人類與現(xiàn)代智人基因交流的深度更深、廣度更廣。深入研究古人類，豐富人類起源理論，將對(duì)未來(lái)人類的環(huán)境適應(yīng)、演化等提出新的見解。

為解析人類遺傳多樣性樹立新標(biāo)桿

可能有人會(huì)疑惑，如此大費(fèi)周章地研究東南亞人群，跟中國(guó)有什么關(guān)系？東南亞地區(qū)和中國(guó)山水相依，彼此不僅有地理上的關(guān)聯(lián)，更有人群和基因上的交流，此前已有不少研究予以佐證。而此次研究進(jìn)一步證實(shí)了東南亞人群和東亞人群之間存在密切的基因交流：這兩個(gè)群體通過(guò)基因交流貢獻(xiàn)了4個(gè)主要遺傳成分，基因記錄揭示了新石器時(shí)代中國(guó)南方從事農(nóng)業(yè)的群體朝東南亞擴(kuò)張的過(guò)程，甚至一些過(guò)去被認(rèn)為主要存在于藏族的遺傳特征，也在中國(guó)西南及其鄰國(guó)的非漢族人群中出現(xiàn)，反映出人群從中國(guó)西南部向東南亞遷徙的過(guò)程。

從這個(gè)角度來(lái)看，通過(guò)研究東南亞人群基因這一人類基因組“南方盲區(qū)”，可以對(duì)東南亞人乃至全球人類基因交流和適應(yīng)提供更新的思路。

另外，相關(guān)研究成果能為多個(gè)領(lǐng)域尤其是生物醫(yī)藥健康領(lǐng)域提供參考。比如，此次研究發(fā)現(xiàn)東南亞人群在適應(yīng)當(dāng)?shù)丨h(huán)境過(guò)程中出現(xiàn)了身高、膚色、毛發(fā)及皮膚敏感性等諸多方面的獨(dú)特演化，加深了人們對(duì)于人類表型和環(huán)境互作機(jī)制的認(rèn)知；對(duì)東南亞人群基因組的發(fā)掘不僅修正了一些致病性基因的錯(cuò)誤歸因，還發(fā)現(xiàn)了東南亞人群遺傳、環(huán)境和疾病的相互作用，這對(duì)后期針對(duì)性地研發(fā)藥物、疫苗提供了依據(jù)，可推動(dòng)區(qū)域精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展；東南亞存在很多跨境民族，其遺傳與文化多樣性為健康差異研究提供了樣本，隨著我國(guó)和東南亞國(guó)家的交流日漸密切，將進(jìn)一步奠定東盟區(qū)域疾病聯(lián)防聯(lián)控的基礎(chǔ)。

自古以來(lái)，東南亞地區(qū)與我國(guó)有著源源不斷的基因交流，也有古人類如丹尼索瓦人的廣泛分布擴(kuò)散，如今更是“一帶一路”的核心區(qū)域。此次開展的東南亞人群基因研究是中國(guó)主導(dǎo)的跨國(guó)合作范式，為解析人類遺傳多樣性樹立了新標(biāo)桿。目前，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所聯(lián)合國(guó)際合作伙伴已啟動(dòng)“東南亞基因組計(jì)劃”二期工程，致力于構(gòu)建覆蓋東南亞全域的萬(wàn)人級(jí)高分辨率基因組圖譜，以深度解析東南亞大陸人群與東南亞島嶼人群的遺傳多樣性關(guān)聯(lián)，拓展人類對(duì)于泛基因組多樣性的認(rèn)知。

延伸閱讀

人類起源學(xué)說(shuō)爭(zhēng)議大

關(guān)于現(xiàn)代人的起源長(zhǎng)期有兩種觀點(diǎn)對(duì)峙，一種是多地起源學(xué)說(shuō)，一種是非洲起源學(xué)說(shuō)。前者認(rèn)為直立人在各地區(qū)獨(dú)立進(jìn)化出了智人，主要依據(jù)是化石研究；后者認(rèn)為現(xiàn)代人是由非洲走出的智人進(jìn)化而來(lái)，并替代了各地本土的古人類，主要依據(jù)的是分子人類學(xué)研究。很早之前，科學(xué)家就開始通過(guò)發(fā)掘化石來(lái)探尋人類起源，成果斐然。如被稱為“人類祖母”的露西猿人化石，被認(rèn)為是最早直立行走的人類之一；在云南元謀發(fā)現(xiàn)的元謀人化石，是東方直立人的典型代表；現(xiàn)代人類則屬于智人群體。已故古人類學(xué)家、中國(guó)科學(xué)院院士吳新智是多地起源學(xué)說(shuō)的提出者之一，他依據(jù)多地發(fā)掘出的古人類化石年代順序、形態(tài)特征異同、漸進(jìn)變化乃至文化遺物等特征，提出了古人類連續(xù)演化的學(xué)說(shuō)。

而非洲起源學(xué)說(shuō)主要依據(jù)的是分子人類學(xué)對(duì)于基因的解析。上世紀(jì)80年代，科學(xué)家率先對(duì)線粒體（細(xì)胞中的一種包含DNA的細(xì)胞器）DNA進(jìn)行了探究。線粒體DNA較小且呈現(xiàn)出母系遺傳的特征，所以理論上可以根據(jù)線粒體信息追溯共同祖先。研究人員對(duì)全球147位不同代表性地域來(lái)源的女性的線粒體DNA進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這些線粒體DNA相同的人有一個(gè)共同的母系祖先——一位生活在約20萬(wàn)年前的非洲女性。隨著更多研究的開展，在至今已檢測(cè)幾十萬(wàn)甚至更多人群的基礎(chǔ)上，這一結(jié)論依然成立?；诟赶颠z傳的Y染色體溯源同樣也得出了類似的結(jié)論，即人類Y染色體的共同祖先也來(lái)自一位非洲祖先，這個(gè)時(shí)間段大概距今13萬(wàn)年。時(shí)間上的差異倒不是什么大問(wèn)題，畢竟共同祖先未必是一個(gè)人，更可能是一群處于那個(gè)時(shí)代有親屬關(guān)系的人。于是，非洲起源論成為分子人類學(xué)的主流。

直到尼安德特人和丹尼索瓦人這些古人類化石被發(fā)現(xiàn)，佐證了人類走出非洲之后與當(dāng)?shù)厝巳哼M(jìn)行基因交流的事實(shí)，豐富了人類起源學(xué)說(shuō)。

值得一提的是，古人類起源和我們提到的文明時(shí)代在時(shí)間尺度上是兩個(gè)不同的階段。探討古人類起源往往動(dòng)輒以數(shù)萬(wàn)年為尺度，而人類進(jìn)入文明時(shí)代僅是萬(wàn)年以內(nèi)的尺度，所以兩者不應(yīng)混淆。此外，人類起源研究仍在繼續(xù)，也許未來(lái)會(huì)有更多新的發(fā)現(xiàn)。

（作者為中國(guó)科學(xué)院西南生物多樣性中心生物學(xué)博士）

來(lái)源：《北京日?qǐng)?bào)》

責(zé)任編輯：羅穎 白延龍